Нейроэндокринные опухоли (НЭО)

НЭО - крайне редкое заболевание, встречающееся у людей старше 30 лет. Нейроэндокринные опухоли - образования, которые состоят из клеток диффузной эндокринной системы (ДЭС). В большинстве случаев опухоли образуются в желудочно-кишечном тракте, но иногда они встречаются в яичниках, легких, тимусе.

НЭО образуются из нейроэндокринных клеток, которые в зависимости от своего типа секретируют специфический продукт (биогенные амины или белки), которые и являются маркерами. Основная диагностика проводится на аппарате ПЭТ с использованием специального вещества. Помимо этого в самом начале обследования у пациентов обязательно берут анализы мочи и крови, чтобы проверить уровень серотонина и белков. Биохимическая диагностика основывается на результатах измерения уровня маркеров. Ниже перечислены общие маркеры.

Маркеры НЭО

Хромогранины относятся к семейству гликопротеинов, которые встречаются во всех эндокринных клетках, в частности в нейронах центральной и периферической неврной системы. Для анализа используют измерение уровня хромоганинов А (ХгА) и В (ХгВ). Наиболее информативным и важным при диагностики нейроэндокринных опухолей является тип А. Уровень ХгА также повышается у больных с почечной недостаточностью, хроническим атрофическим гастритом и проходящих лечение ингибиторами Н+, К+-АТФазы, что может вызвать ложноположительные результаты.

Панкреатический полипептид является общим опухолевым маркером, который секретирует железистыми клетаками, локализированными в поджелудочной железе и слизистой оболочке кишки. Ложноположительный результат выявляется при диарее, злоупотреблении слабительными средствами, воспалительных процессах в кишечнике, хроническими болезнями почек или у людей в пожилом возрасте.

Нейроспецифическая енолаза (NSE) - циклирующий маркер, который присутствует в нейроэндокринных клетках и цитоплазме нейронов. В большинстве случаев уровень NSE повышается у больных с карциноидными опухолями, раком легкого, МРЩЖ, опухолями поджелудочной железы. Уровень NSE дает представление о размерах опухоли. Хорионический гонадотропин (ХГ) используют при скрининге злокачественных новообразований, например, опухолей поджелудочной железы. Для определения типа НЭО используется ряд специфических маркеров.

С 2000 года Всемирная Организация Здравоохранения классифицировала НЭО на доброкачественные и злокачественные. Доброкачественные опухоли могут распространяться в другие части тела. Злокачественные опухоли или нейроэндокринные карциномы состоят из клеток, которые мало отличаются от здоровых, поэтому их тяжело диагностировать. Примерно у 1 из 10 пациентов опухоль растет и распространяется очень быстро, что влияет на высокий уровень гормонов. Вследствие этого у пациентов проявляется карциноидный синдром (прилив крови, отдышка, диарея, учащение сердцебиения). Знаменитый гений ИТ, Стив Джобс, был болен раком поджелудочной железы. В 2003 году ему поставили диагноз смертельного заболевания. Операбельная форма рака, нейроэндокринная опухоль островковой клетки, позволила ему прожить еще 8 лет, несмотря на пессимистичные предположения врачей. В 2004 была проведена панкреатодуоденэктомия или процедура Уиппла, с помощью чего успешно удалили опухоль. После операции Стив Джобс активно продолжал свою работу до октября 2011.

Возможности лечения НЭО

Радикальное лечение НЭО – хирургическое. Однако трудности определения локализации опухоли, множественность неоплазм, в т. ч. имеющих различное происхождение (МЭН), метастазирование опухоли затрудняют хирургическое вмешательство или делают его невыполнимым [25]. Больные НЭО нуждаются в консервативном симптоматическом и цитостатическом лечении (химио-, биотерапия аналогами соматостатина, радионуклидная терапия). Возможности химиотерапии в лечении злокачественных НЭО ограничены. Моно- и полихимиотерапия могут проводиться только в случаях быстрого роста опухоли и низкой степени ее дифференцировки. Для химиотерапии рекомендуется использовать следующие препараты: стрептозоцин, доксорубицин, циспластин, араназа, 5-фторурацил. Применяются и различные комбинации названных препаратов, при этом получены лучшие результаты. В настоящее время принято считать, что комбинация стрептозотоцин + доксорубицин наиболее эффективна.

Важное место в лечении НЭО отводят симптоматическому лечению, направленному на устранение наиболее тяжелых клинических проявлений заболевания. Нередко в отсутствие показаний к оперативному лечению и химиотерапии симптоматическое лечение проводят терапевты общего профиля и гастроэнтерологи.

Лечение соматостатином

Соматостатин – мощный фактор подавления гормональной гастроинтестинальной секреции. Блокируя рецепторы, соматостатин тормозит продукцию других гормонов. По данным литературы, трехнедельное лечение соматостатином больных карциноидом ДПК и ПЖ приводило к исчезновению диареи и приливов у 40–96 % больных, соответственно, уменьшался уровень метаболита серотонина 5-оксииндолуксусной кислоты в моче и хромогранина А – в сыворотке крови. При лечении других НЭО гастрином, глюкогеном и инсулином положительное влияние на клинические и лабораторные проявления наблюдались реже – менее чем в 50 % случаев.

Природный соматостатин имеет короткий период полураспада (3 минуты), поэтому он не может быть применен в клинической практике. В лечебных целях используется аналог соматостатина октреотид (сандостатин), полураспад которого равен 2 часам. Этот препарат нашел применение при острых ситуациях, например при язвенных кровотечениях. Для продолжительного лечения НЭО из-за необходимости частых инъекций (3–4 раза в день) он малопригоден. В настоящее время для биотерапии НЭО используются аналоги соматостатина пролонгированного действия: Сандостатин Лар, Октреотид-депо, ланреотид.

Наиболее широкое применение нашел Сандостатин Лар. Препарат выпускается в виде микросфер для приготовления суспензии для инъекций по 10, 20, 30 мг во флаконе с двумя растворителями (2 мл в ампуле). Сандостатин Лар назначают по 10–30 мг 1 раз в месяц, вводят только глубоко внутримышечно в ягодичную мышцу.

Больным, не получавшим ранее лечения сандостатином, рекомендуется начинать его именно с п/к введения сандостатина в дозе 1 мг 3 раза в сутки в течение короткого периода времени (примерно 2 недели) с целью оценки его эффективности и общей переносимости. Только после этого назначают Сандостатин Лар. Рекомендуется начинать лечение с назначения его в дозе 20 мг каждые 4 недели. В случае когда терапия Сандостатином Лар в течение 3 месяцев обеспечивает адекватный контроль клинических проявлений и биологических маркеров заболевания, можно снизить дозу Сандостатина Лар до 10 мг, назначаемых каждые 4 недели. Пациентам, которым удалось достичь только частичного контроля симптомов после 3 месяцев лечения Сандостатином Лар, дозу препарата можно увеличивать до 30 мг каждые 4 недели.

Лечение аналогами соматостатина не только приводит к уменьшению симптомов НЭО, но и контролирует рост опухоли. Антипролиферативный эффект аналогов со­матостатина был проанализирован в ряде исследований. В большинстве из них частичная и полная ремиссия равнялась 8–10 %, но стабилизация болезни наблюдалась у 50 %. Таким образом, с появлением биотерапии аналогами соматостатина связывают огромный шаг вперед в лечении НЭО. Показано, что аналоги соматостатина эффективны не только для уменьшения симптомов: они влияют также на замедление прогрессирования заболевания.

Практика радионуклидной терапии (РНТ)

В последние годы открылись новые возможности терапии злокачественных НЭО, что связано с внедрением в клиническую практику радионуклидной терапии (РНТ). Радиоактивный октреотид, внедряясь в опухолевую клетку, приводит к значительному подавлению секреции гормонов и антипролиферативному эффекту. Для проведения РТН разработаны конъюгаты DOTA, Tyr3 октреотида, меченного (1111In) и (90Y). Некоторое время для радионуклидной терапии пептидных рецепторов использовали высокие дозы [1111In] октреотида, но объективные реакции опухоли были недостаточными. Для радиотерапии более эффективно применение высоких кумулятивных доз (90Y) октреотида. Общий объективный ответ пациентов с прогрессирующими НЭО, получавших этот препарат, составил 23 %. Стабилизация заболевания наступила у 69 %, общее клиническое улучшение у 63 % больных. Недавно получены многообещающие результаты применения (177Lu) октреотида в кумулятивной дозе до 600–800 мКю (22,2–29,6 ГБк) от 103 больных эндокринными опухолями. У 3 (2 %) больных наступила полная, у 32 (26 %) частичная ремиссия, минимальный ответ (уменьшение диаметра опухоли на 25–50 %) отмечен у 24 (19 %) больных, стабилизация заболевания наступила в 44 (35 %), а прогрессирование в 22 (18 %) случаях. Медиана времени до прогрессирования заболевания у больных со стабилизацией или регрессом опухоли после лечения составила более 36 месяцев.