Лечение метастатической меланомы в 2013 году

Department of Dermatology, Skin Cancer Center University Hospital Essen Essen

Prof. Dr. Dirk Schadendorf (MD)

Лечение метастатической меланомы до недавнего времени давало неутешительные результаты. У некоторых пациентов отмечается эффект от местного лечения, но большинству из них показана системная терапия, которая ранее была в значительной степени неэффективна. Появление ипилимумаба как первого, воздействующего на иммунный блок антитела, и новые знания молекулярной биологии меланомы позволили представлять это заболевание не как единую опухоль, а как группу опухолей, имеющих специфические молекулярные характеристики.

С быстрым развитием специфических ингибиторов киназы, терапевтический пейзаж резко изменился. Поскольку все новые препараты участвуют в клинических испытаниях и постепенно становятся широко доступными, они должны быть в короткие сроки интегрированы, как новейшие разработки, в различные терапевтические решения. В данной статье собраны доказательства, которые могут помочь в принятии клинических решений, и показан алгоритм системного лечения в 2013 году.

Варианты лечения до появления новых лекарств

Прогноз у пациентов с IV стадией меланомы остается неизменным на протяжении десятилетий. Ретроспективный анализ, опубликованный в 1983 году, продемонстрировал показатель одногодичной выживаемости 40% для стадии IV A и 11% для стадии IVC. В 2000 году Eastern Cooperative Oncology Group сообщила о медиане общей выживаемости 8-10 месяцев у пациентов с метастазами в мягких тканях или в легких и 6 месяцев при висцеральной диссеминации.

Систематический обзор 41 рандомизированного клинического исследования показал, что комбинации препаратов с более высокой частотой ответов, за счет увеличения токсичности, не увеличивает общую выживаемость. В испытаниях использовали монхимиотерапию, комбинированную химиотерапию, интерлейкин-2 с или без интерферона, или комбинации химиотерапии и иммунотерапии. В связи с ограниченным успехом сложных схем, монотерапия дакарбазином, на которую ответили от 7 до 15% пациентов, был принята в качестве стандарта лечения во многих учреждениях.

Контроль иммунного блока с использованием анти CTLA4 антител

Ипилимумаб является полностью гуманизированным моноклональным антителом, воздействующим на CTLA-4, демонстрирующим что контроль иммунного блока является эффективным методом лечения рака. Несмотря на то, что общая частота ответов низкая, наблюдается долгосрочноевыживание некоторых пациентов. Кроме того, 2 независимых проспективных рандомизированных исследования III фазы подтвердили, что ипилимумаб может увеличивать выживаемость пациентов с метастатической меланомой, как не леченых, так и предварительно леченных.

Это особенно интересно, так как проанализирована выживаемость на 3, 4 и 5 году после лечения. Хотя ипилимумаб показал небольшое увеличение частоты ответов или выживаемости без прогрессирования, плато выживаемости появилось после двух лет наблюдения, с 20% пациентов, выживающими в долгосрочной перспективе. Основываясь на этих результатах, ипилимумаб (YervoyR) был зарегистрирован в США, Австралии и Европе.

Поскольку механизм действия ипилимумаба отличает его от всех других онкологических препаратов, стандартных критериев успешности ответа на терапию может быть недостаточно для оценки преимуществ лечения у пациентов, получавших ипилимумаб. Основной проблемой является начальная лимфоцитарная инфильтрация опухоли, которая может увеличить размер опухоли или привести к радиологической картине «новых или увеличенных» образований при компьютерной томографии (псевдо-прогрессии). Кроме того, ипилимумаб, связан с новым профилем токсических иммунно-опосредованных побочных реакций, в основном кожных и желудочно-кишечных, что требует специального образования и подготовки клиницистов. Другие антитела, которые воздействуют на иммунный блок, что может повысить активность иммунной системы, находятся в стадии клинической разработки, в том числе, нацеленные на PD1 и PD1 лиганды.

Ингибиторы BRAF

Вемурафениб (Vemurafenib) и дабрафениб (Dabrafenib) являются селективными ингибиторами BRAF, предназначенными для мутации BRAF V600. Препарат активен только в опухолях, несущих этот вид мутации, которую можно обнаружить с помощью молекулярных методов до начала лечения. Объективный ответ на оба препарата отмечается у более 50% пациентов с  медианой выживаемости без прогрессирования около 6 месяцев.

Наиболее частыми побочными эффектами, требующими снижения дозы, были боли в суставах, сыпь, фотосенсибилизация, повышенная утомляемость и повышение трансаминаз. На основании этих результатов вемурафениб (ZelborafR) уже одобрен для лечения метастатической меланомы с BRAF мутацией в большинстве стран мира. Регистрация дабрафениба ожидается. Интересно, что дабрафениб также показывает значительную активность при мозговых метастазах с общей частотой ответов 39% в качестве терапии первой линии и 31% у тех, кто предварительно получил лучевую терапию.

Иингибиторы MEK

MEK является нижней мишенью сигнального пути BRAF. Специфический ингибитор MEK траметиниб (trametinib), недавно прошел клинические испытания III фазы, в ходе которых было проведено его сравнение с химиотерапией (дакарбазином или паклитакселом) при лечении пациентов с мутацией BRAF. Результаты показали, что траметиниб является первым в своем классе МЕК ингибитором, который показал значительное улучшение выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости, по сравнению с любым химиотерапевтическим лечением.

Комбинации специфических ингибиторов

В настоящее время значительные усилия направлены на изучение резистентности к ингибиторам BRAF, предложены ряд механизмов. Например, доклинические исследования указывают на важность MEK зависимости при меланоме с BRAF мутацией и предполагают, что сочетание BRAF и MEK ингибиторов может предотвратить появление резистентности. Исследования II фазы ингибитора BRAF дабрафениба и ингибитора MEK траметиниба показали их обнадеживающую активность с более низкой, чем ожидалось, токсичностью. В настоящее время проводятся различные клинические исследования для получения доказательств в пользу комбинации BRAF и MEK ингибиторов по сравнению с за монотерапией. Главным ограничением этих таргетных подходов к лечению является развитие лекарственной резистентности. В настоящее время, лучшая стратегия для предотвращения или преодоления резистентности к ингибиторам BRAF не найдена и станет целью будущих клинических исследований.

Ингибиторы КИТ

Примерно 15% меланом слизистых оболочек (особенно вульвовагинальных с высокой частотой мутаций); и 23% акральных меланом имеют мутацию или амплификацию KIT, на основании чего можно проводить терапию специфическим ингибитором. Клинические исследования иматиниба или нилотиниба выявили доказательства их активности, хотя преимущества лечение были более гетерогенными.

Классическая химиотерапия и другие препараты

Двадцать процентов меланом несут мутацию N- РАН, в то время как увеальные меланомы обычно имеют мутацию GNAQ или GNA11, другие меланомы показывают разнообразие других мутаций (PI3K путь, MITF, CDKS и т.д.). Хотя ингибитор MEK может играть определенную роль в некоторых из этих необычных подгрупп меланомы, специфические ингибиторы еще не разработаны, в основном потому, что эти мутации меньше поддаются таргетной терапии, чем BRAF или KIT. Дальнейшие фундаментальные исследования и мультиинституциональное сотрудничество будет иметь решающее значение в будущем лечении этих подгрупп. С другой стороны несмотря на то, что химиотерапия традиционно ассоциируется с плохими общими результатами, у некоторых пациентов отмечается улучшение при этом подходе. Поэтому химиотерапия по-прежнему занимает место спасательной стратегии второй или третьей линии, и применяется у пациентов с меланомой без мутаций.

Лечебные стратегии в 2013 году

Поскольку терапия прогрессирующей меланомы становится все более сложной, важно определить алгоритм лечения. Регистрация новых лекарственных средств и наличие препаратов может оказывать влияние на последовательность их назначения. Так, в начале 2013 года, ипилимумаб и вемурафениб были зарегистрированы регулирующими органами, хотя ограничения расходов на медицину может ограничивать их доступность в некоторых странах.

Другие новейшие препараты и возможности их комбинирования, упомянутые выше, остаются экспериментальными. Учитывая высокую частоту ответов, связанную с вемурафенибом, генотипирование опухоли является первым логическим шагом при лечении меланоме. Мутацию BRAF следует искать у всех пациентов с прогрессирующей меланомой.

Акральные и слизистые меланомы также должны быть проверены на наличие мутаций BRAF и KIT. Высокочувствительные и качественные анализы являются обязательными. Поскольку все случаи RAS-мутированной меланомы следует направлять в центры с клиническими испытаниями, предлагающими лечение ингибитором MEK, мутационный статус RAS должен быть определен при диком типе BRAF меланомы. Вемурафениб является предпочтительным вариантом для пациентов с BRAF–мутированной меланомой. Тем не менее, ипилимумаб может рассматриваться для пациентов с низким риском, то есть с низкой опухолевой нагрузкой и отличным общим статусом. Некоторые из этих пациентов могут выжить в долгосрочной перспективе , в то время как остальные будут получать вемурафениб с ипилимумабом при прогрессировании процесса. Поскольку ипилимумабу требуется время, чтобы дать эффективный ответ, пациентам с короткой продолжительностью жизни следует предложить другой вариант.

Иматиниб или другой ингибитор КИТ назначается, если обнаружена мутация КИТ, хотя доказательств для этого варианта меньше, чем в случае вемурафениба и дабрафениба для меланомы с мутацией BRAF. Текущие исследования определят какие КИТ мутации наиболее поддаются лечению такого рода ингибиторами. Пациентам с прогрессированием меланомы на вемурафенибе, дабрафенибе или ингибиторе КИТ, назначался ипилимумаб или химиотерапия, в зависимости от состояния и доступности лекарств. Ипилимумаб также следует рассматривать как терапию первой линии, когда мутация в опухоли не обнаружена. Важность клинических испытаний не может быть переоценена. Возможность направлять пациентов для участия в клинических испытаниях должна быть рассмотрена на любой стадии заболевания.

Алгоритм лечения может подвергаться изменениям, когда новые альтернативные препараты продемонстрировали эффективность для конкретных подгрупп. Например, сочетание BRAF и MEK ингибиторов могут вскоре стать терапией первой линии меланомы с мутацией BRAF. В дальнейшем конкретные препараты могут быть разработаны для лечения меланомы с другими мутациями, и обнаружение этих мутаций должно стать стандартной практикой. В настоящее время продолжается исследования меланомы с NRAS мутацией. Аналогичным образом, если маркеры, прогнозирующие ответ на ипилимумаб или анти-PD1, будут, наконец, найдены, они должны быть включены в обследование пациента с меланомой.